新科中研院院長翁啟惠的訪問文及介紹

翁啟惠和著名的 The Scripps Research Institute 教授舒茲共同合作，成功使大腸桿菌產生突變，並能直接大量生產醣蛋白。這項技術被科學界譽為蛋白質藥物製藥技術的新革命。 這是轉摘文 文字編輯：鄒珮珊 ， 攝影：王漢順

二○○四年一月十六日，世界頂尖科學雜誌（ Science ）刊登了中央研究院基因體研究中心主任翁啟惠在醣蛋白研究領域的最新突破，引起全球矚目。

Science 以大篇幅介紹此一突破性研究，翁啟惠和著名的 The Scripps Research Institute 教授舒茲共同合作， 成功使大腸桿菌產生突變，並能直接大量生產醣蛋白。

由於過去在醣蛋白製藥上，只能透過高等動物細胞培養，再經過複雜的分離過程產生醣蛋白。如今，利用細菌就能製造醣蛋白，讓許多藥物成本大幅下降，效率更高，且更符合人體所需，從此為基因藥物技術研究開創出另一片新天地，未來應用也將更為廣泛。

這項技術被科學界譽為蛋白質藥物製藥技術的新革命，中研院院長李遠哲更在日前故院長錢思亮九十七歲誕辰紀念演講會後表示，「相當看好翁啟惠有機會因為這些科技獲得諾貝爾獎。」

國際醣蛋白研究權威

近年來，翁啟惠在生物化學和新藥研究不斷出現新突破，光是翁啟惠擁有的專利發現就高達 60 項之多，發表超過 460 篇論文，更是全世界第一位成功以酵素大量合成複雜多醣物的科學家。

由於研究成果傑出，翁啟惠在一九九四年榮登中央研究院第二十屆院士，一九九六年獲選美國藝術與科學院士，之後又於一九九九、二○○○年獲得 The international Enzyme Engineering Award( 國際酵素工程類 ) 和 The Presidential Green Chemistry Award （美國總統綠色化學獎）等大獎。

翁啟惠更在二○○二年四月三十日獲選為美國國家科學院院士，此殊榮是美國科學家的最高成就表現，翁啟惠也成為全球極少數擁有雙料院士資格的科學家。

身為曉譽國際醣蛋白研究的權威，但面對眾多光環加身，翁啟惠卻始終深居簡出、低調以對，近兩年來台灣、美國兩地來回，為中研院基因體研究中心的籌建構思發展方向。

高聳的眉毛、加上臉部堅毅線條的翁啟惠，乍見之下的神情頗令人肅然起敬，顯得不善辭令，卻在一談起科學和研究後，從小在台灣嘉義縣鄉下長大的他，立即流露台灣鄉土的純樸特質，對科學的熱忱不言而喻。

「過去醣類常被當成是澱粉等生活用品，科學家對醣類不是不清楚，就是認為不重要。但是，現今利用生物科技，卻可對醣份子的功能做深入研究，並將醣分子應用在全新的藥物開發上。」翁啟惠說話語調、速度規律，字字嚴謹。

對於日前刊登在 Science 上的最新研究，翁啟惠緩緩解釋說，研究人員採取引導式的演化技術，把大腸桿菌變成可合成大量醣蛋白的「生物技術工廠」，成功大量生產醣蛋白，大幅降低藥物成本，加快基因藥物開發。

翁啟惠帶領的 The Scripps Research Institute 團隊也持續運用酵素合成醣分子，並採遺傳工程方式修飾酵素，發展醣晶片作快速檢測。

翁啟惠指出，治療乳癌的醣蛋白藥物目前也正在研究中，希望製造出有效的疫苗以引導出能辨別癌細胞的抗體，將來此疫苗注射入人體後，望能產生抗體去攻擊癌細胞。

「醣化學的應用，未來還可能發展出新型抗生素，藥效比萬古黴素更強；至於發展愛滋病疫苗，也是新的研究方向，」翁啟惠指出。

完成台灣首篇蛇毒蛋白全合成報告

翁啟惠目前也身兼 The Scripps Research Institute 化學和化學生物講座教授，在美國領導的研究團隊超過四十人，每年執行和參與大型整合計劃的經費平均高達 2 億台幣，領導大型研究計劃的能力備受美國科學界肯定。

雖然翁啟惠今日有如此成就，但他心中卻始終感念著一位老師──台灣大學化學系教授王光燦。

「是王光燦教授，開啟我對科學研究的興趣！」翁啟惠說。

一九七○年，翁啟惠從台灣大學農化系畢業，服役後選擇回台大化學系當王光燦的助教。王光燦之後到新成立的中研院生化所籌備處當研究員，翁啟惠也在一九七二年跟著到王光燦實驗室作研究。

在王光燦引導下，翁啟惠不但在生化所擔任助理研究員，另一方面也在台大生化科學所進修碩士學位。在助理研究員期間，翁啟惠多以蛋白質研究為主，共發表超過 30 篇研究報告，數量之多讓許多正研究員刮目相看。

翁啟惠還記得，自己還有段時間相當著迷於蛇毒蛋白，每天腦袋裡所想的、口中所說的，都是如何完成蛇毒蛋白合成 ( 全合成 ) ，包括固相及液相的全合成。

翁啟惠幾乎翻遍中研院所有圖書館和蛇毒蛋白相關的任何文獻，經過無數個熬夜苦戰，翁啟惠完成了台灣首篇和蛇毒蛋白全合成相關的完整報告，並在國內的蛋白質化學與生化領域中，打出了名氣。

興趣與指導教授影響深遠

事實上，在中研院漫長的七個年頭中，曾有多個研究機構主動和翁啟惠接觸，但因為翁啟惠越來越清楚自己希望研究與興趣的領域，翁啟惠始終選擇留在中研院。

當時，已經在蛋白質和生化領域整整浸淫八年，翁啟惠想， 在三大分子 DNA 、蛋白質和醣的研究裡，醣分子一直是最不清楚的，卻扮演了細胞之間溝通的最重要角色，「不吸引人研究可能是因為不重要，相反地，可能是一直未解的重要科學，」翁啟惠憑著對科學的直覺選擇了後者。

終於到了一九七九年，翁啟惠得知美國麻省理工學院化學所、全球知名的生物有機合成化學大師、也是美國國家科學院院士 George Whitesides ，進行的正是酵素有機合成的研究。

翁啟惠認為 Whitesides 的研究，將來應可應用到醣科學方面，於是主動聯繫上了 George Whitesides ，試著申請進入麻省理工學院攻讀博士，由於他在蛋白質領域的傑出表現與名聲，翁啟惠很快獲得核准，且是第一位從台灣獲准直接進入 MIT 化學系修讀博士學位的學生。

同年六月，當時翁啟惠的女兒才剛滿 2 歲，和其他 20 多歲就出國留學的同學相比， 31 歲的翁啟惠，一段嶄新的人生才從此展開，翁啟惠在暑假時間提早來到麻省理工學院。

當其他同學還在度假時，翁啟惠利用短短兩個月的暑假時間進行研究。沒想到在九月開學前，翁啟惠已連續發表兩篇論文，讓 George Whitesides 大吃一驚。

「 現在回想，我覺得在研究路上，到底自己興趣在哪裡？自己又跟隨什麼樣的指導教授？這兩者，對科學家影響是非常深遠的！」翁啟惠說。翁啟惠回憶，「如果說，開啟我對科學興趣的是王光燦教授；那麼讓我知道什麼是真正研究的就是 George Whitesides ！」

「 George Whitesides 給我們很大的發揮空間，他只對學生說這個題目為何重要，而不講解細節；他要我們自己去思考 : 實驗要怎麼設計？研究該怎麼做？」

認真投入研究日夜鎮守實驗室

之後，翁啟惠以蛋白質和碳水化合物為主要研究方向，希望找出藥理學上有用的碳水化合物及碳水化合物的類似化合物，以拓展醫藥生物科技領域，進一步研發出癌症、微生物感染及抗藥性藥物的新藥。

那時，翁啟惠的宿舍距離實驗室只有 5 分鐘路程，但為了確定每個實驗環節的精確性，翁啟惠幾乎日夜都「鎮守」在實驗室中。

「做研究真是要很投入的！」翁啟惠強調。

就因為這種投入、專注的拚勁，翁啟惠只花三年就順利拿到麻省理工化學所博士學位，累計發表近二十篇論文，是一般博士生的七、八倍之多。

現任 Optimer 生技公司執行長張念慈，當時是翁啟惠的研究室學長，對翁啟惠驚嘆不已，「這簡直是天才型的科學家！如果以後我有機會創業，一定要找這種科學家合作！」

事實上，不只張念慈萌生未來想找翁啟惠合作的念頭，翁啟惠離開 MIT 進入哈佛大學進行博士後研究期間，當時全球第一大生技公司 Genentech 和杜邦也在一九八三年主動與翁啟惠聯繫，希望能網羅他進入研究團隊。

在「前」途和「錢」途的雙重攻勢下，反倒讓翁啟惠深深感覺到自己對學術研究的高度興趣，最後還是選擇留在學校發展，並在一九八三年進入美國德州 Texas A & M University 化學系從助教做起，並積極投入研究酵素抑制劑和多醣的合成工作。

翁啟惠希望運用酵素合成與醣相關的分子，並進一步將酵素抑制劑發展成抗癌及抗愛滋病等新藥。

一九八七年，翁啟惠將其開發的酵素抑制劑，成功技術移轉給製藥公司 G. D. Searle 及跨國農業生技公司 Monsanto （孟山都）。由於研究成果傑出，翁啟惠以不到三年時間，就從助教授升至副教授，更在一年內正式升格為該校化學系正教授。

一鍋法醣類合成技術掀革命

一九八九，全球聞名的研究機構 The Scripps Research Institute 延攬翁啟惠進入該團隊，翁啟惠也開始對「醣類」進行完整而深入的研究。

一九九四年，翁啟惠研發出一套快速篩選新藥的「高速化學平台」而自行創辦 Combichem 公司。

同年，翁啟惠開發的另一項「醣類合成技術」，也成功移轉給 Neose 醣類製造公司，杜邦製藥更在一九九八年以 2 億美金併購 Combichem 公司。

之後，翁啟惠又成功研發出「一鍋法（ One pot ）醣類合成技術」，由於技術十分新穎，此項研究也獲刊在一九九九年二月的 Science 期刊上。

翁啟惠發明的 一鍋法醣類合成技術，幾乎掀起醣類化合物學的大革命

未來只需按照電腦自動化程式輸入所需材料，就算不用專家也能快速合成醣化合物。

Science 期刊更生動的形容，「合成多醣分子，簡單的就像一頓自製的微波爐晚餐，不必燉也不必熬！」

翁啟惠這項一鍋法醣類合成技術，之後經由 The Scripps Research Institute 授權給 Optimer ，翁啟惠不但成為 Optimer 創辦人，亦擔任該公司科技顧問團主席，而 Optimer 的執行長也正是昔日研究室學長張念慈！

翁啟惠成為美國史上第一位成功以以酵素技術大量合成多醣及醣胜肽的學者，這兩種方法目前也被工業界用來開發治療心臟病、中風及各種發炎疾病的新藥。

這一連串對醣類研究的卓越貢獻，讓翁啟惠在一九九九年、二○○○年連續獲得 Claude Hudson Award in Carbohydrate Chemistry 和 The international Enzyme Engineering Award ，以及美國國家科學院、化學會、環保署和白宮共同舉辦並頒發的 Presidential Green Chemistry Award （美國總統綠色化學獎）。以表揚翁啟惠利用酵素進行有機合成及相關新藥研究，並發展出安全且無污染的新化學反應的貢獻。

對於外界掌聲連連，翁啟惠內心其實最感謝的就是他的妻子。

對於研究相當執著的翁啟惠，常是一進實驗室就忘記白天黑夜，「不少朋友都曾對我說過，若是美國科學家像我這樣投入的，最後可能連家庭都沒有了！」翁啟惠開玩笑說。

回台推動基因體研究工作

二○○三年一月，在中研院院長李遠哲大力延攬下，翁啟惠正式回國接掌中研院基因體研究中心主任的重責大任。

雖然基因體研究是國家未來重要的發展方向，但翁啟惠一年多來，不論面對政府機關或是新聞媒體，舉手投足都顯得格外低調。

翁啟惠認為，基因體研究中心做的是為台灣紮根的工作，因此越低調進行越好；翁啟惠把這項紮根工作鎖定在進行基因體與蛋白體的科學研究，致力發現和確認人類疾病標的，開發出新的治療方式和新藥研發。

對於基因體研究中心的定位，翁啟惠指出，該中心將以長期發展為目標，並計劃朝向基因功能、細胞與分子醫學研究、化學生物、生物資訊、以及關鍵技術開發等五項重要領域發展。

翁啟惠接著指出，台灣現階段最大難題，就在於進行長期且大型的研究計劃。因此，翁啟惠在台灣的主要工作，就是招募適當人才，並擬定長期且完整的大型計劃。目前已延聘超過十位相當傑出的研究員返台工作，例如世界出名的臨床研究學者陳鈴津、結構生物專家蔡明道、新藥研發專家鄭義循、生物質語儀權威陳仲瑄及廖崇麟皆已到位，加上多位合聘研究人員也加入團隊，為基因體中心貢獻所長。

「基因體研究中心絕不能放棄發展生技的願景 (Vision) ，要有毅力、目標要放遠！」翁啟惠並以自己在科學界超過三十年的經驗提醒年輕學子，「科學家時常會淹沒在錢潮之中，因此瞭解自己、設定清楚的目標是非常重要的。」

「當我們在做人生重大決定時，待遇、資源、職位都不是最要緊的，重要的是，自己對科學的興趣和投入！」翁啟惠堅定的說。

台灣生技產業具發展潛力

翁啟惠表示，在所有亞洲國家中，目前只有台灣和新加坡是跟隨 FDA( 美國食品藥物管理局 ) 法規運作，因此台灣在臨床研究水準等研究領域並不輸給其他國家。

加上台灣的政府、資金、人才逐漸到位，又比新加坡及其他鄰近國家更具創造力，因此他認為台灣發展生技產業還是很具發展潛力。

然而，對於目前國內產學接軌現況，翁啟惠指出，由於中研院研究人員目前是公務員身份，因此中研院的科學家不能當公司董事、亦不可能拿諮詢費，與產業距離太過遙遠。

為避免產學關係轉向地下化，翁啟惠建議政府應進一步把產學關係透明化，清楚規範兩者間的權利義務與關係。如此，國內學界力量才能順利匯集到產業界，兩者互相激盪，台灣生技產學界才會有更好的發展。

翁啟惠檔案 Chi-Huey Wong

生日：（西元） 1948 年 8 月 3 日

學歷：

台灣大學學士（ 1970 ）、碩士（ 1977 ）

美國 MIT 化學博士（ 1979~1982 ）

現職：

美國聖地牙哥 The Scripps Research Institute 化學與化學生物講座教授

中央研究院基因體研究中心主任

專長：生物有機與合成化學，及新藥研發

經歷：

1 美國哈佛大學博士後研究（ 1982-1983 ）

2 美國德州 Texas A & M University 化學系助教授（ 1983-1986 ）、副教授（ 1986-1987 ）、教授（ 1987-1989 ）

3 日本理化研究所尖端科學醣科技研究所主任（ 1991-1999 ）

4 Bioorg . and Med. Chem. 主編

5 美國 National Research Council on Chemical Sciences and Technology Board Member （ 2000-2003 ）

6 德國 Max-Planck Institute （ Dortmond ） Scientific Advisor （ 2000 ─）

曾獲得之學術榮譽：

Searle Scholar Award in Biomedical Sciences （ 1985 ）

Presidential Young Investigator in Chemistry （ 1986 ）

American Chemical Society A. C. Cope Scholar Award （ 1993 ）

The IUPAC International Carbohydrate Award （ 1994 ）

Academician, Academia Sinica, R. O. C. （ 1994 ）

Carbohydrate Division Wolfram Award （ 1995 ）

Elected Member of the American Academy of Arts and Sciences （ 1996 ）

Harission Howe Award in Chemistry （ 1998 ）

Claude Hudson Award in Carbohydrate Chemistry （ 1999 ）

The international Enzyme Engineering Award （ 1999 ）

The Presidential Green Chemistry Award （ 2000 ）

Elected Member of the US National Academy of Sciences (2002)

生技小辭典：醣類

醣類，正確說法是碳水化合物 (carbohydrate) ，依其組成分子的繁簡，可分成單醣、雙醣和多醣類，醣類在有機化學界研究至少已超過 100 年歷史。

由於碳水化合物的分子結構極為複雜，不同組合產生不同形狀、面向和功能，變異性相當大，以四個單醣組成的多醣體，就有一千五百萬個可能構造，十分不容易被合成。

科學家多年來一直找不出有效的合成方法或工具，因此醣類也被學界喻為是「最後疆界」。

★★本文資料來源：生技時代雜誌生技人物 (Bio People) 專欄

採訪：林明定、鄒珮珊 文字編輯：鄒珮珊 攝影：王漢順

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